Актуальные вопросы контроля варфаринотерапии
Отдельная и очень важная задача стоит перед лабораторией в помощи клиницистам при контроле за эффективностью и безопасностью терапии антикоагулянтами непрямого действия (АНД) – варфарин, синкумар, аценокумарол и др.., широко используемыми в кардиологической практике и в хирургии при патологии сосудов (см. табл. 2). Препараты данной группы нарушают синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови – II, VII, IX и X, действуя на витамин К-редуктазу. Эти факторы выходят в кровоток в форме, не способной к активации. Одновременно указанные препараты действуют и на компоненты противосвертывающей системы – протеины С и S, формирование которых также зависит от витамина К.
При всех достоинствах непрямых антикоагулянтов, наиболее уязвимое место их применения заключается в необходимости обязательного подбора и мониторирования доз с помощью лабораторного тестирования по результатам протромбинового теста, выраженного в единицах МНО. Чем выше МНО, тем значительнее полученная гипокоагуляция и тем чаще и опаснее геморрагические осложнения. Препараты группы АНД имеют узкий терапевтический диапазон, превышение которого способно привести к кровотечениям, а недостаточная гипокоагуляция не защищает от тромбоза и тромбоэмболии и делает прием лекарственного средства бессмысленным (табл. 1).
Применяемый ранее в нашей стране метод контроля терапии АНД по оценке протромбинового индекса устарел и требует перехода, в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного комитета по тромбозам и гемостазу (1983 г.), к определению стандартизованного показателя – международного нормализованного отношения (МНО или INR), который вычисляется при обязательном использовании тромбопластина, стандартизированного по международному индексу чувствительности.
Таблица 1.
Схема обследования при контроле за лечением
непрямыми антикоагулянтами
Основные методы |
Должное значение |
Протромбиновый тест | МНО 2,0-3,5 |
Дополнительные |
|
АПТВ* | Умеренное удлинение |
Уровень протеинов С и S (в Глобал-тесте), нормализованное отношение (НО)** | НО 0,55-0,75 (норма – более 0,8) |
Примечание:*
- резкое удлинение АПТВ на фоне приема варфарина, непропорционально показаниям протромбинового теста, может быть связано с мутацией в гене фактора IX (Аla-10), приводящей к высокому риску кровотечений. При этом уровень фактора IX снижается до 1-3%, в то время как факторы протромбинового комплекса – до 30-40% от нормы. Исследование рекомендуется выполнять наряду с протромбиновым тестом в течение первой недели от назначения варфарина или других АНД;
- снижение показателя НО перед началом терапии непрямыми антикоагулянтами, сопутствующее врожденному дефициту протеина С, может привести к тромбозам в первые дни лечения, так называемым «варфариновым некрозам», проявляющимся некрозами кожи в области ягодиц или молочных желез. Исследование целесообразно проводить непосредственно перед началом варфаринотерапии или применения других препаратов этой группы. «Варфариновые некрозы» могут быть также связаны с высокими начальными дозами АНД и действием их на витамин К-зависимые протеины С и S.
При определении МНО расчеты проводят в два этапа.
Этап первый: определяют протромбиновое отношение (ПО) в единицах по формуле:
ПО = (ПВ больного /ПВ контрольной нормальной плазмы)
Этап второй: ПО возводят в степень международного индекса чувствительности тромбопластина – МИЧ (или ISI – International Sensitivity Index), который должен быть указан в маркировке фирмой-изготовителем. Таким образом расчитывают МНО[1].
Например, протромбиновое время плазмы больного, получающего варфарин – 42 с. Протромбиновое время контрольной нормальной плазмы – 14 с. МИЧ (или ISI), указанный в инструкции к тромбопластину – 1,1. МНО = ПОМИЧ = (42:14)1,1 = 3,35. Значение МНО вне приема непрямых антикоагулянтов близко к 1,0 (0,7-1,3). Терапевтический диапазон МНО, как правило, соответствует пределам от 2,0 до 3,5.
В соответствии со значениями МНО при назначении оральных антикоагулянтов различают три уровня интенсивности гипокоагуляции: высокий (МНО от 2,5 до 3,5), средний (МНО от 2,0 до 3,0) и низкий (МНО от 1,6 до 2,0), а также два периода: индуцированной гипокоагуляции при подобранной (фиксированной) дозировке варфарина - нестабильный (до 6 недель от начала приема варфарина) и стабильный период (после 6 недель) [294].
Рекомендуемая в настоящее время степень гипокоагуляции в единицах МНО при приеме варфарина в различных клинических ситуациях приведена в таблице 2.
Таблица 2.
Поддерживаемый диапазон МНО в стабильной фазе лечения непрямыми антикоагулянтами и рекомендуемая длительность терапии больных с разными видами патологии[2]
Показания |
Значения МНО |
Длительность лечения |
Имплантированы биопротезные клапаны сердца - то же при наличии мерцания/трепетания предсердий | 2,0-3,0 |
3 мес без ограничения |
Имплантированы механические клапаны сердца | 2,5-3,53 | без ограничения |
После операций реваскуляризации миокарда при наличии факторов риска развития тромбоэмболии (неполная реваскуляризация, низкая фракция выброса) | 2,0-3,0 | без ограничения |
При наличии порока или пролапса митрального клапана на фоне синусового ритма, если в анамнезе была артериальная эмболия, имеется явное увеличение левого желудочка и его дисфункция, величина левого предсердия превышает 5,5 см или при наличии митрального порока наблюдается несколько факторов риска для развития тромбоэмболии | 3,0-4,0 | без ограничения |
Перед устранением хронического (на протяжении более 48 часов) мерцания или трепетания предсердий | 2,0-3,0* | 3 недели |
После устранения хронического мерцания или трепетания предсердий | 2,0-3,0* | 4 недели |
После перенесенного переднего инфаркта миокарда при наличии пристеночного тромба в левом желудочке | 2,0-3,0 | не менее 3 мес |
Постоянное трепетание или мерцание предсердий | 2,0-3,0* | без ограничения |
Острый илеофеморальный тромбоз после тромболизиса и терапии гепарином | 2,0-3,0 | 3-6 мес |
Острый тромбоз вен голени после гепаринотерапии | 2,0-3,0 | до 3 мес |
Хронический посттромбофлебитический синдром или наличие ТЭЛА в анамнезе | 1,5-2,5 | длительно |
Рецидивирующие тромбозы вен или наличие постоянного фактора риска для тромбоэмболии** | 1,5-2,5 | без ограничения |
Первичная профилактика инфаркта миокарда у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при наличии противопоказаний к аспирину | 1,3-1,8 | без ограничения |
После лечения острой ТЭЛА тромболитическими препаратами и гепарином назначение варфарина в соответствии со степенью тяжести ТЭЛА, в том числе:
|
 
|
 
|
Примечание:
* - возможны варианты при конкретной клинической ситуации. При наличии противопоказаний для варфарина назначается аспирин в дозе 325 мг/сут.
** – при диагностированной врожденной или приобретенной гематогенной тромбофилии (первичной - аномалия Лейден - или вторичной резистентности фактора Vа к активированному протеину С, дефиците АТ III, плазминогена, повышении концентрации фактора VIII, наличии антифосфолипидного синдрома). При врожденном дефиците протеина С в начале терапии варфарином высока вероятность возникновения тяжелых, так называемых «варфариновых» некрозов кожи, поэтому одновременно или предварительно должно быть начато введение гепарина до достижения баланса свертывающих и противосвертывающих свойств крови больного и стабильных показателей МНО.
[1] Преимущество такого тромбопластина в учете двух его характеристик – как активности, измеряемой по времени свертывания контрольной нормальной плазмы, так и чувствительности к дефициту факторов протромбинового комплекса.
[2] Приводимые рекомендации по дозированию согласованы с изложенными в материалах Консенсус-конференций по антитромботической терапии Американской коллегии грудных врачей (ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy, 1988, 2001, 2004) и методическими рекомендациями 2001 г. той же коллегии (Guidlines for Antithrombotic Therapy. Fourth Editiion. Summary of the American College of Chest Phisicians Recommendations, 2000; J.Hirsh, 2001).
3 от 2,0 до 3,0 в случае наличия двустворчатого протеза аортального клапана при условии синусового ритма и нормальных размерах левого предсердия