С новыми технологиями —
к высоким стандартам
КАЛИБРОВОЧНЫЕ СЕТКИ
:: Актуальные вопросы контроля варфаринотерапии

Актуальные вопросы контроля варфаринотерапии

Отдельная и очень важная задача стоит перед лабораторией в помощи клиницистам при контроле за эффективностью и безопасностью терапии антикоагулянтами непрямого действия (АНД) – варфарин, синкумар, аценокумарол и др.., широко используемыми в кардиологической практике и в хирургии при патологии сосудов (см. табл. 2). Препараты данной группы нарушают синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови – II, VII, IX и X, действуя на витамин К-редуктазу. Эти факторы выходят в кровоток в форме, не способной к активации. Одновременно указанные препараты действуют и на компоненты противосвертывающей системы – протеины С и S, формирование которых также зависит от витамина К.

При всех достоинствах непрямых антикоагулянтов, наиболее уязвимое место их применения заключается в необходимости обязательного подбора и мониторирования доз с помощью лабораторного тестирования по результатам протромбинового теста, выраженного в единицах МНО. Чем выше МНО, тем значительнее полученная гипокоагуляция и тем чаще и опаснее геморрагические осложнения. Препараты группы АНД имеют узкий терапевтический диапазон, превышение которого способно привести к кровотечениям, а недостаточная гипокоагуляция не защищает от тромбоза и тромбоэмболии и делает прием лекарственного средства бессмысленным (табл. 1).

Применяемый ранее в нашей стране метод контроля терапии АНД по оценке протромбинового индекса устарел и требует перехода, в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного комитета по тромбозам и гемостазу (1983 г.), к определению стандартизованного показателя – международного нормализованного отношения (МНО или INR), который вычисляется при обязательном использовании тромбопластина, стандартизированного по международному индексу чувствительности.

Таблица 1.

Схема обследования при контроле за лечением
непрямыми антикоагулянтами

Основные методы

Должное значение

Протромбиновый тест МНО 2,0-3,5

Дополнительные

АПТВ* Умеренное удлинение
Уровень протеинов С и S (в Глобал-тесте), нормализованное отношение (НО)** НО 0,55-0,75 (норма – более 0,8)

Примечание:* - резкое удлинение АПТВ на фоне приема варфарина, непропорционально показаниям протромбинового теста, может быть связано с мутацией в гене фактора IX (Аla-10), приводящей к высокому риску кровотечений. При этом уровень фактора IX снижается до 1-3%, в то время как факторы протромбинового комплекса – до 30-40% от нормы. Исследование рекомендуется выполнять наряду с протромбиновым тестом в течение первой недели от назначения варфарина или других АНД;
- снижение показателя НО перед началом терапии непрямыми антикоагулянтами, сопутствующее врожденному дефициту протеина С, может привести к тромбозам в первые дни лечения, так называемым «варфариновым некрозам», проявляющимся некрозами кожи в области ягодиц или молочных желез. Исследование целесообразно проводить непосредственно перед началом варфаринотерапии или применения других препаратов этой группы. «Варфариновые некрозы» могут быть также связаны с высокими начальными дозами АНД и действием их на витамин К-зависимые протеины С и S.

При определении МНО расчеты проводят в два этапа.
Этап первый: определяют протромбиновое отношение (ПО) в единицах по формуле:
ПО = (ПВ больного /ПВ контрольной нормальной плазмы)

Этап второй: ПО возводят в степень международного индекса чувствительности тромбопластина – МИЧ (или ISI – International Sensitivity Index), который должен быть указан в маркировке фирмой-изготовителем. Таким образом расчитывают МНО[1].

Например, протромбиновое время плазмы больного, получающего варфарин – 42 с. Протромбиновое время контрольной нормальной плазмы – 14 с. МИЧ (или ISI), указанный в инструкции к тромбопластину – 1,1. МНО = ПОМИЧ = (42:14)1,1 = 3,35. Значение МНО вне приема непрямых антикоагулянтов близко к 1,0 (0,7-1,3). Терапевтический диапазон МНО, как правило, соответствует пределам от 2,0 до 3,5.

В соответствии со значениями МНО при назначении оральных антикоагулянтов различают три уровня интенсивности гипокоагуляции: высокий (МНО от 2,5 до 3,5), средний (МНО от 2,0 до 3,0) и низкий (МНО от 1,6 до 2,0), а также два периода: индуцированной гипокоагуляции при подобранной (фиксированной) дозировке варфарина - нестабильный (до 6 недель от начала приема варфарина) и стабильный период (после 6 недель) [294].

Рекомендуемая в настоящее время степень гипокоагуляции в единицах МНО при приеме варфарина в различных клинических ситуациях приведена в таблице 2.

Таблица 2.

Поддерживаемый диапазон МНО в стабильной фазе лечения непрямыми антикоагулянтами и рекомендуемая длительность терапии больных с разными видами патологии[2]

Показания

Значения МНО

Длительность лечения

Имплантированы биопротезные клапаны сердца - то же при наличии мерцания/трепетания предсердий

2,0-3,0
2,0-3,0

3 мес без ограничения

Имплантированы механические клапаны сердца 2,5-3,53 без ограничения
После операций реваскуляризации миокарда при наличии факторов риска развития тромбоэмболии (неполная реваскуляризация, низкая фракция выброса) 2,0-3,0 без ограничения
При наличии порока или пролапса митрального клапана на фоне синусового ритма, если в анамнезе была артериальная эмболия, имеется явное увеличение левого желудочка и его дисфункция, величина левого предсердия превышает 5,5 см или при наличии митрального порока наблюдается несколько факторов риска для развития тромбоэмболии 3,0-4,0 без ограничения
Перед устранением хронического (на протяжении более 48 часов) мерцания или трепетания предсердий 2,0-3,0* 3 недели
После устранения хронического мерцания или трепетания предсердий 2,0-3,0* 4 недели
После перенесенного переднего инфаркта миокарда при наличии пристеночного тромба в левом желудочке 2,0-3,0 не менее 3 мес
Постоянное трепетание или мерцание предсердий 2,0-3,0* без ограничения
Острый илеофеморальный тромбоз после тромболизиса и терапии гепарином 2,0-3,0 3-6 мес
Острый тромбоз вен голени после гепаринотерапии 2,0-3,0 до 3 мес
Хронический посттромбофлебитический синдром или наличие ТЭЛА в анамнезе 1,5-2,5 длительно
Рецидивирующие тромбозы вен или наличие постоянного фактора риска для тромбоэмболии** 1,5-2,5 без ограничения
Первичная профилактика инфаркта миокарда у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при наличии противопоказаний к аспирину 1,3-1,8 без ограничения
После лечения острой ТЭЛА тромболитическими препаратами и гепарином назначение варфарина в соответствии со степенью тяжести ТЭЛА, в том числе:
  • при подозрении на ТЭЛА
  • при ТЭЛА

 

  • 2,0-3,0
  • 2,0-3,0

 

  • до 3 мес
  • 6-12 мес

Примечание:
* - возможны варианты при конкретной клинической ситуации. При наличии противопоказаний для варфарина назначается аспирин в дозе 325 мг/сут. ** – при диагностированной врожденной или приобретенной гематогенной тромбофилии (первичной - аномалия Лейден - или вторичной резистентности фактора Vа к активированному протеину С, дефиците АТ III, плазминогена, повышении концентрации фактора VIII, наличии антифосфолипидного синдрома). При врожденном дефиците протеина С в начале терапии варфарином высока вероятность возникновения тяжелых, так называемых «варфариновых» некрозов кожи, поэтому одновременно или предварительно должно быть начато введение гепарина до достижения баланса свертывающих и противосвертывающих свойств крови больного и стабильных показателей МНО.

[1] Преимущество такого тромбопластина в учете двух его характеристик – как активности, измеряемой по времени свертывания контрольной нормальной плазмы, так и чувствительности к дефициту факторов протромбинового комплекса.

[2] Приводимые рекомендации по дозированию согласованы с изложенными в материалах Консенсус-конференций по антитромботической терапии Американской коллегии грудных врачей (ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy, 1988, 2001, 2004) и методическими рекомендациями 2001 г. той же коллегии (Guidlines for Antithrombotic Therapy. Fourth Editiion. Summary of the American College of Chest Phisicians Recommendations, 2000; J.Hirsh, 2001).

3 от 2,0 до 3,0 в случае наличия двустворчатого протеза аортального клапана при условии синусового ритма и нормальных размерах левого предсердия